Enfermedades mitocondriales: errores innatos del metabolismo que involucren a la mitocondria. Reacciones autoinmunes.

Las enfermedades mitocondriales son resultado de la falla de las mitocondrias, los compartimentos especializados presentes en cada célula del cuerpo, con excepción de los glóbulos rojos de la sangre. Las mitocondrias son las responsables de la creación de más del 90% de la energía que el cuerpo necesita para mantener la vida y apoyar el crecimiento. Cuando fallan, se genera cada vez menos energía al interior de la célula. Puede entonces presentarse lesión celular o incluso la muerte de la célula. Si este proceso se repite en todo el cuerpo, los sistemas completos comienzan a fallar

Apoptosis.

La mitocondria es un orgánulo que juega un papel muy importante en la apoptosis celular. Se trata de un colapso de la célula que comienza con la formación de de burbujas en la membrana plasmática y conlleva la fragmentación de proteínas, condensación de la cromatina, disminución del volumen celular y la degradación del ADN. El proceso termina con la formación de cuerpos apoptóticos que evitan la salida de todos estos compuestos al exterior y posible daño a células colindantes.

Existen dos vías de activación de la apoptosis:

• Vía extrínseca, intervienen receptores de muerte como FAS y FADD que se encuentran situados en la membrana citoplasmática y al unirse con sus ligandos específicos llevan a la activación de las caspasas.
• Vía intrínseca, esta es la mas importante en relación con la mitocondria. El citocromo C oxidado y otras proteínas se liberan de la mitocondria al citosol, señalización dada por por la proteína p53. Fuera de la mitocondria, el cit C se une a Apaf1, y a ellas se una la caspasa 9. Así se forma el apostosoma, que corta la procaspasa 3 e inicia la apoptosis. Esta vía puede ser activada por estrés oxidativo o por daño en el DNA.

Uno de los aspectos importantes en la patogénesis de las enfermedades vinculadas con la fosforilación oxidativa es una excesiva producción de especies reactivas del oxígeno, cuyos mecanismos ya han sido descriptos previamente. El otro aspecto es la capacidad de la mitocondria para virar hacia el estado de apoptosis. Este viraje aparentemente involucra la apertura de un canal inespecífico interno llamado poro de permeabilidad mitocondrial de transición (mtPTP). El espacio de la membrana interna mitocondrial contiene un número de factores proapoptóticos incluyendo el cyt c, el factor inductor de apoptosis y las caspasas.

La apertura del mtPTP produce colapso del gradiente electroquímico, que conduce al edema de la membrana interna mitocondrial con liberación de los factores apoptóticos. El cyt C activa la vía de la degradación proteica de las caspasas lo que produce destrucción del citoplasma.

Las enfermedades mitocondriales poseen una amplia variedad de elementos heredados y los fenotipos pueden ser diversos y superpuestos. Es decir que una misma mutación del mtDNA puede producir diversos fenotipos, y diferentes mutaciones pueden producir fenotipos similares. Por lo tanto en las patologías que tienen su origen en la mitocondria se ha considerado más adecuado clasificar a los pacientes por su defecto genético más que por sus manifestaciones clínicas.

Estas enfermedades por lo general tienen un inicio tardío y son de curso progresivo. Esto significa que la expresión fenotípica de estas enfermedades comprende dos factores: una predisposición a la mutación y un factor relacionado con la edad que produce una declinación de la función mitocondrial que a su vez exacerba el efecto heredado. La tabla nos muestra los síndromes clínicos más conocidos secundarios a defectos de mtDNA.

Bibliografia

*Boveris. Alberto. La mitocondria: estructura, función y especies reactivas del óxigeno. Antioxidantes y Calidad de Vida. Cátedra de Fisicoquímica, Facultad de Farmacia y Bioquímica, Universidad de Buenos Aires. 1994
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